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引用 造骨牛奶蛋白(OMP)主要成分功效学研究进展

楼主:yangyumin8420 时间:2009-11-02 09:56:00 点击:283 回复:1
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造骨牛奶蛋白(OMP)主要成分功效学研究进展
[转载自:中国乳品工业 2008年第36卷第2期(总第207期)]
杜明1,母智深2,王聪3,张兰威1,易华西1,王专1
(1. 哈尔滨工业大学 食品科学与工程学院,哈尔滨 150090 ;2.内蒙古农业大学 食品科学与工程学院,呼和浩特,010018 3.东北农业大学 食品学院,哈尔滨 150030)
摘要:从造骨牛奶蛋自(OMP)各个主要成分的功效学及其机理的角度,综合分析了国内外的最新研究进展,从而分析了OMP生理活性的理论基础。
关键词: OMP;钙;骨骼生长;骨密度;骨质疏松
中图分类号:TS252.1   文献标识码:B 文章编号1001- 2230 2008 02- 0050- 05
Progress of the activity of main components from osteoblasts milk protein
DU Ming1,MU Zhi-Shen2,WANG Cong3,ZHANG Lan-wei1,YI Hua-xi1,WANG Zhuan1
(1.College of Food Science&Engineering,Harbin Institute of Technology,Harbin 150090,China;
2.College of Food Science&Engineering,Inner Mongolia Agricultural University,Hohehot 100083,China;
3.College of Food Science,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)
Abstract:In the paper,the progress of the activity and its mechanism of main components from osteoblasts milk protein were summarized,both domestic and abroad results of relating study were concerned.Consequently,the theory base of the special activity of OMP was clarified.
Key words:OMP;Calcium;bone growth;bone mineral density;osteoporosis
0 引言
     造骨牛奶蛋白(Osteoblasts Milk Protein,OMP),是近期的健康新词汇。有报道称,OMP是微量存在于牛乳中的一种天然活性蛋白,在提高人体骨密度方面具有独特的效果。包括血管生长因子、细胞生长因子,酪蛋白磷酸肽,维生素D3等营养物质。在初乳中含量相对较高,这种蛋白能激活人体中某种酶的活性,使机体骨骼更健康。OMP则是直接作用于骨头,它可以增加造骨细胞活力,从而使骨骼留住钙质,直接增加骨密度。OMP牛奶不但具有优质牛奶的营养,还具有把钙留在骨头上的独特功效,因而适合各类人群的健骨强身,尤其对儿童青少年、女性和老年人的骨健康非常重要。造骨牛奶蛋白对人体骨骼生长发育具有很好的促进作用,它将逐渐引起科研工作者的关注,本文将对其各种主要成分的功效研究现状作以综述。
1 血管生长因子
    人们很早就认识到血管与骨质细胞在物理和生物化学上的密切关系。近年来遗传学、生物化学和药物学研究表明,在骨形成和骨修复中存在涉及内皮细胞和成骨细胞之间相互作用的各种生长因子[1]。骨组织的发育是一个十分复杂的过程,与血管形成密不可分。早在1763年Huller就提出血管形成是骨发育中不可缺少的重要因素。在同一时期,Hunter也发现血管在骨发育和随后的骨损伤中的重要作用。而临床上血供破坏导致缺血性骨坏死,带血供骨移植较非血管化骨移植更易愈合,骨质疏松和再生障碍性贫血患者骨组织中存在血流减少和窦状微血管缺损等现象也证实了这些猜测的正确性[2]。
    血管生长因子是一种血管内皮细胞特殊的促细胞分裂剂及血管生成诱导剂,能特异性地作用于内皮细胞,促进其增殖和血管形成,被认为与骨再生和血管化有关。国外已有研究证明,血管生长因子在引导血管生成的同时可促进成骨、破骨细胞的分化。在骨发育的软骨内骨化过程中,正常破骨细胞性骨吸收需要血管生长因子参与,它可刺激骨髓细胞并对造血功能产生影响[3]。
    长骨在胚胎发育过程中,主要是以软骨内成骨的方式进行。Horner等在研究人类新生骺板软骨时,发现软骨钙化区的肥大软骨细胞表达血管生长因子,而静止区和增殖区的软骨细胞则不表达[4]。它通过促进血管化,软骨吸收,骨化的方式在软骨内成骨中发挥作用。Carlevaro等[5]认为生长板处的肥大软骨细胞表达血管生长因子及其受体,从而形成一自分泌性的信号传导系统,调节软骨的成熟。血管生长因子对膜内成骨方式的骨形成也有促进作用,Zelzer等[6]观察到在小鼠颅骨胚胎发育过程中,间充质细胞分化为成骨细胞区域的血管生长因子表达增强,而体外颅骨片培养中加入血管生长因子,5 d后检测发现骨片厚度明显增加。
    近年研究表明,成骨细胞周围的血管内皮细胞能分泌某些细胞因子,直接或间接作用于成骨细胞。Midy等[7,8]发现,外源性的血管生长因子能使体外培养的成骨细胞碱性磷酸酶(AKP)活性及cAMP浓度提高4倍。
    血管生长因子不但能通过旁分泌作用刺激内皮细胞分泌成骨性物质,而且还能直接作用于成骨细胞和破骨细胞。这表明不但血管生长因子依赖性血管新生对软骨吸收与骨形成是必须的,而且血管生长因子对骨动态平衡的作用是复杂而有效的[3]。
2 类胰岛素生长因子
2.1类胰岛素生长因子的分子生物学性状
   类胰岛素生长因子(IGF-1)是由70个氨基酸残基组成的单链多肽,主要由肝脏合成,器官和局部组织也可产生。在不同的发育阶段和不同的激素影响下,其分泌量也不相同。IGF-1的分泌方式有自分泌、旁分泌、内分泌三种。IGF-1是骨骼中最丰富的生长因子[9]。IGF-1这一单肽链包括:A区,与胰岛素a链同源;B区,与胰岛素D链同源;C区(连接肽);D区(C末端),由3个二硫键交叉连接而成。IGF-1与胰岛素原有60%的结构同源性。IGF-1对骨代谢有重要影响,其作用与胰岛素相似[10]。
2.2 IGF-1对人的成骨细胞功能的影响及作用机制
IGF-1对人类成骨细胞的作用主要表现在以下几方面:
(1)促进成骨样细胞和骨髓基质细胞的增殖和分化。Langdahl[11]等单独应用1-100ng的IGF-1,或联合应用人生长激素(hGH),对体外培养的人类成骨细胞(HOB)和人类骨髓基质细胞系(HMS)进行干预,将[3H]标记的胸腺嘧啶核苷整合进入细胞DNA中,用β-放射计数仪检测细胞的增殖功能。结果发现,IGF-1单独或与hGH合用均有不同程度的促进HOB和HMS分化的作用,并呈剂量依赖性,增加两种细胞的增殖功能达49%~190%。
(2)促进骨吸收和骨形成的偶联,加速骨转换。Kawakami[12]等用IGF-1干预体外培养的人成骨肉瘤细胞MG63和原始成骨细胞系48h,用[3H]标记法进行细胞计数,用抗Fas IgM检测Fas诱导的细胞凋亡,结果发现IGF-1明显增加细胞的增殖,并促进功能性细胞凋亡,提示IGF-1能加速骨转换。
(3)提高成骨细胞的存活能力。在成骨细胞生长过程中不断有细胞凋亡。IGF-1可作为存活因子而抑制细胞的凋亡。Tumber[13]等将经高密度细胞培养的条件性培养液进行超滤分溜后,用其浓缩液对低密度细胞进行培养,结果发现在此浓缩液存在的情况下,经48 h和144 h的培养,低密度细胞的存活率分别为(83±5)%和(47±4)%,而未用条件性培养液培养的对照组存活率则只有(48±3)%和(8±1)%。还发现在含条件性培养液的低密度细胞培养基中IGF-1的抗体能抑制这种促存活作用的发生;在不含条件性培养液的高密度细胞培养基中IGF-1抗体抑制促存活的作用减弱。因此可以推断,高密度成骨细胞较低密度成骨细胞能分泌更多的IGF-1,成骨细胞分泌到培养液中的IGF-1对其邻近细胞的存活有促进作用.
    骨代谢或骨转换的过程是成骨细胞形成新骨、破骨细胞吸收旧骨的过程。骨量多少取决于同一时间骨重建单位中骨形成与骨吸收的平衡。原发性骨质疏松症正是这一平衡的破坏,骨吸收大于骨形成而产生[14]。IGF-1是不可忽视的骨形成刺激因子。实验证明IGF-1是一种单链多肽类生长因子。在组织中含量极为丰富。多种骨细胞可合成IGF-1,包括成骨细胞和成纤维细胞,体外实验表明,IGF-1是一种骨生成的强刺激因子。骨骼中IGF-1可促进骨细胞的有丝分裂和分化,防止凋亡,促进骨形成;此外IGF-1还可促进胶原酶的表达,从而抑制骨中胶原的降解,因此IGF-1与骨形成密切相关[15,16]。
    张萌萌报道了72例男性原发性骨质疏松患者血清IGF-1测定值与BMD的检测结果,分析了IGF-1对原发性骨质疏松诊断的意义。研究结果表明:健康对照组BMD正常,IGF-1测定值均在正常范围,而原发性骨质疏松患者BMD全部低于正常标准值,同时IGF-1水平均有不同程度的降低。与国内外有关报道一致[17-19]。
IGF-1在体内的含量及生物学活性对骨生成的影响虽然与骨质疏松的形态学诊断、功能诊断机理不同,但是可说明体内骨形成受到的影响,提示患者骨生成受到抑制。IGF-1来源于血液循环和局部骨细胞的合成;其分泌、合成还与骨代谢的重要激素(PIH)有关。由此可见,血清IGF-1含量的降低或生物学作用的抑制都与骨质疏松的发生密切相关[20]。
    何淑敏等[21]从血清IGF-1和雌二醇这二种激素的变化角度来探讨过度疲劳大鼠的骨量和骨密度的下降的机理,希望能够为研究和防治运动性骨损伤疾病下降提供有益的理论依据。结果表明:过度疲劳大鼠导致GH(生长激素)-IGF-1轴和性激素轴的紊乱可能是骨量和骨密度下降的主要原因;同时,IGF-1可能是调节过度疲劳大鼠骨量和骨密度变化的关健因素。
    在骨的成骨细胞和破骨细胞上有许多IGF-1受体,IGF-1直接参加骨的代谢活动[22,23]。另外,IGF-1还通过刺激肾脏无机磷运转,调节钙磷的代谢影响骨的钙化。在动物实验表明IGF-1基因缺失的大鼠体内血清IGF-1明显下降,同时骨密度和骨量明显减少,表明IGF-1直接参与调节骨量和骨密度的变化[24,25]。因此,过度训练导致的IGF-1的变化也必然会影响骨量和骨密度的改变,研究结果也证实这个观点,训练组大鼠的血清IGF-1与骨量和骨密度的变化高度相关,这也证明IGF-1的下降是导致骨量和骨密度变化的一个重要原因。
3维生素D3
   维生素D代谢物1,25一二羟维生素D3[1,25(OH2D3]是体内生物活性最强的维生素D活性形式,通过对成骨细胞和破骨细胞的作用,参与骨形成和骨吸收的代谢调节。正常的骨再建过程依赖于骨吸收和骨形成过程的动态平衡,而这一过程又分别与破骨细胞和成骨细胞的功能密切相关。
3.1α维生素D3
   研究表明,α维生素D3不需要经肾脏1α羟化酶作用,可在肝脏由25羟化酶直接作用下转化成1,25(OH)2D3,也可直接在骨中羟化,形成D激素。维生素D3具有多种功效,如促进肠道对钙的吸收,促进肾脏对钙的重吸收,抑制骨吸收,促进骨形成,增加骨量,抑制PTH(甲状旁腺素)的过度分泌等作用。因此服用α维生素D3可改善骨质疏松引起的疼痛和其他缺钙症状。
    骨的无机成分主要是钙,钙参与了骨的形成与骨吸收的代谢活动,如果缺钙就容易引起骨质疏松。但是单独补充钙剂治疗骨质疏松效果不满意,这已被许多研究所证实[26]。那么,服用α维生素D3,是否需同时需要补钙?服用α维生素D3可促进肠道对钙的吸收及肾脏对钙的重吸收。如果饮食中每日摄人的钙量已达到推荐剂量,则勿需补钙。因此沈铁城[27]认为服用α维生素D3的同时加服钙制剂,对骨质疏松的预防和治疗均是有益的。阿法骨化醇只能通过血循环作用于小肠,使血钙持续平稳地上升,持续而逐步地转化为D激素(钙三醇),因此一般不会导致高钙血症;并且阿法骨化醇具有抑制PTH过度分泌作用,另外骨质疏松病人均存在缺钙的现象。因此,长期服用维生素D3,加适量补钙,一般不会导致高钙血症。
    赵淑惠等[28]报道服用阿法骨化醇6个月可以使男女性病人的BMD分别增加5.0%和4.6%。沈铁城[27]的研究也表明,服用α维生素D3后骨密度均有不同程度增加,而停药后骨密度则会减少。因此,服用维生素D3可提高骨量,增加骨密度[28]。
3.2 1,25一二羟基维生素D3
   1,25-二羟基维生素D3是维生素D3在体内的最终活性成分,它可以促进肠钙的吸收。活性维生素D能促进肠道吸收钙,同时直接抑制甲状旁腺激素的分泌,并且对成骨细胞骨钙素的合成有促进作用。Orimo等[29]对80例日本骨质疏松妇女采用双盲安慰剂对照治疗临床观察发现,lα-(OH)D3治疗组2~4腰椎椎体(L2~L4)和股骨粗隆的骨密度明显升高,椎体骨折率明显下降。
    许多研究表明l,25(OH)2D3能通过增加骨形成速率,同时抑制骨吸收而达到预防骨丢失,降低骨折率的作用。在缺乏维生素D和钙的老年患者中,补充维生素D和钙可以改善神经肌肉的功能,增强肌肉的力量,改善肌肉的协调性,降低髋部和其他非脊柱的骨折率[30,31]。在应用免疫抑制剂导致的骨质疏松患者中,长
期应用1,25(OH)2D3可以增加腰椎骨密度[32];DUQUE等[33]实验发现,1,25(OH)2D3可使SAM-P/6小鼠的骨密度和骨量明显增加,通过协调骨形成和骨吸收的刺激作用而抑制骨质疏松的发生。
    但也有研究表明,维生素D及其衍生物也可以增加破骨细胞活性和数量,增加骨吸收,尤其是大剂量时,破骨细胞过度活跃,骨吸收明显增加[34-36]。l,25(OH)2D3,是破骨细胞形成所必需的激素,是一种很强的骨吸收刺激因子,是维生素D受体通路的代表因子,参与破骨细胞的形成和激活过程,如果缺乏l,25(OH)D则无法形成类破骨细胞。l,25(OH)2D3可能通过调节骨髓单核细胞ODF的表达,影响破骨细胞的形成和功能,进而调节局部骨微环境内骨吸收和骨形成平衡的变化,影响骨组织重建。骨髓基质细胞中的成骨细胞具有l,25(OH)2D3受体,但成熟破骨细胞自身却缺乏这种受体,因此l,25(OH)2D3对破骨细胞分化成熟的诱导作用很可能是通过成骨细胞来实现的[37]。
    综上所述,l,25(OH)2D3在骨代谢研究中取得了一定的进展,它在骨新陈代谢中的作用是具有两面性的,其既能增强成骨细胞活性,对骨的矿化和形成有促进作用;同时又可增加破骨细胞活性、促进旧骨吸收,从而在骨代谢过程中起重要作用。
4 酪蛋白磷酸肽
    酪蛋白磷酸肽(Casein Phosphopeptides,CPP)是以牛乳酪蛋白为原料,经单一酶或复合酶系水解,再经分离纯化而得到的含有成簇的磷酸丝氨酰基的肽类化合物。CPP带有高浓度的负电荷,在中性或弱碱性环境中能与Ca2+结合生成可溶性络合物,抑制沉淀形成[38]。体外实验显示CPP能够保持钙在小肠中的溶解性,从而促进钙的被动吸收[39]。Tsuchita等[40]报道,CPP可显著抑制切除卵巢的老龄雌性大鼠股骨骨密度的降低;张亚飞等[41]也通过试验证明,在基础饲料和低钙饲料中添加一定量的CPP,可显著增加断乳大鼠对钙的吸收率和储留率,但钙的利用率无显著差异。当饲料中钙质量分数为0.35%时,CPP/Ca为0.35或5.0,可显著增加钙的表观吸收率和股骨钙含量[42]。因此,CPP现已被公众认可的可以促进骨骼发育和生长,有效预防骨质疏松症的产品。
   美国科学家以35名更年期妇女为CPP的研究对象,在她们每日含钙250 mg(以45Ca为标志元素)的饮食中加人87.5 mg的CPP,结果在一段时间后,实验组钙的平均吸收系数比对照组高1.0。他们还发现,CPP促进钙吸收的作用,对于原本钙吸收率较低的人比原本钙吸收率较好的人更为显著,这提示CPP尤其适合于原本钙吸收率较低的对象。
    钙在小肠的吸收可分为主动运输和被动吸收两种机制。首先,在十二指肠及空肠上端(小肠上部)可以饱和的主动运输方式吸收钙,此过程需由维生素D通过其分子产生物一钙结合蛋白(CaBp)来调节;然后在回肠及小肠未端(小肠下部)主要以不饱和的扩散输送方式被动吸收。就小肠整体而言,下部的吸收面积远大于上部,小肠下部钙的吸收量占总吸收量的75%~80%。被动吸收不直接受到机体功能、营养状况、年龄等因素的影响、而与肠腔内钙离子浓度和渗透压、密切相关。在正常的生理状况下,小肠中部被动吸收的区域是影响钙平衡的主要部分,主要增进钙的溶解度,从而增加浓度梯度和扩散输送,将大大增进小肠末端对钙的吸收。由食物中摄入的钙,在胃和小肠的酸性条件下,能处于良好的溶解状态,但到小肠中下部pH值为7~8的弱碱性环境,钙离子极易形成不溶性盐沉淀,阻碍了钙的扩散输送,导致吸收率下降[43,44]。
    CPP由于对二价金属的亲和性,能与钙在小肠这种弱碱性环境中形成可溶性络合物,这种中等强度的可交换结合既有效地防止磷酸钙沉淀珠形成而增加可溶性钙的浓度,又不妨碍与肠粘膜的交换,从而促进肠同内钙的吸收。同时,由于CPP分子带有高浓度负电荷,使它们能够抵抗肠内深化酶的进一步水解,这一性质成为其在肠道发挥作用的前提保证[45,46]。
5 展望
    国家公众营养与发展中心专家表示,OMP造骨牛奶蛋白对肌体骨密度提高和促进骨量增加有着独特作用。传统的补钙机制是强调让人体“补充钙、吸收钙”,而OMP的独特之处在于,它能够帮助肌体留住钙。从OMP的4种主要成份,血管生长因子、类胰岛素生长因子,酪蛋白磷酸肽,维生素D3各自的功效学研究来看,它们有的具有促进骨骼生长发育、调节成骨细胞和破骨细胞的平衡、维护骨骼的正常的新陈代谢的功能;有的则具有增加骨密度、促进人体对钙的吸收、使人体增强对钙的固定等功能。因此,造骨牛奶蛋白对人体骨骼生长、增加骨密度、增加骨矿物质含量、预防或治疗骨质疏松症等方面具有很好的理论基础。
    从卫生部公布的第四次“中国居民营养与健康现状调查报告”来看,尽管近十年来中国居民营养与健康状况得到改善,但维生素和矿物质摄入不足和不均衡的现象仍普遍存在。报告显示,我国城乡居民日均钙摄入量为391 mg,仅相当于推荐摄入量的41%。另外,由于在骨骼中的钙不是恒定的,它是不断地由食物中的钙输送到血液,再从血液输送到骨骼,骨骼中的钙也不断从骨骼中输出,再经过肾脏由尿中排出体外。从婴幼到青少年一直到成人,钙在骨骼中输入比输出多,因此形成骨骼生长;成人则输入输出平衡;而中老年人骨骼中输出比输人多,所以骨密度降低,容易导致骨质疏松症。骨质疏松症是以骨组织显微结构受损,骨矿成分和骨基质等比例地不断减少,骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。该疾病不仅严重影响患者的生活质量,而且消耗大量有限的医疗资源。流行病学资料表明,骨质疏松症已成为全球性的公共健康问题,该疾病预防和治疗已迫在眉睫。因此,“补充钙、吸收钙、留住钙”都显得十分重要。
    加强相关领域的基础研究、着力阐明活性成分作用机理是产业化的关键,也是广大研究者们关注的领域。因此,研究和开发具有很好功效的补钙、固钙、益骨、壮骨功效的保健食品也必将具有非常广阔的市场前景。
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作者 :zeisao8731 时间:2012-09-06 23:28:09
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